ANALGÉSICOS NARCOTICOS. Una pesadilla

Los agonistas opioides producen analgesia a través de su interacción con receptores específicos acoplados a proteínas Gi/o.

Rapidamemte inhiben la vía de la edenilato ciclasa, activan canales de potasio y bloquean canales de calcio, dando como resultado una hiperpolarización celular.

Los analgésicos del tipo narcóticos del tipo  opioides desarrollan una tolerancia a sus efectos analgésicos que se presenta después de administraciones repetidas y es un efecto indeseable que limita su utilidad en la práctica clínica.

Los mecanismos propuestos para explicar este fenómeno y los fármacos usados para atenuarlo, prevenirlo y/o revertirlo involucra la participación de diversos sistemas de neurotransmisión y adaptaciones a diferentes niveles subcelulares.

No parece tratarse de un fenómeno farmacocinético, ya que en los pacientes que han recibido tratamientos crónicos y agudos con opioides no se observan diferencias significativas en su metabolitos.

La administración crónica de opioides produce cambios en el nivel de los receptores, de segundos mensajeros y de otros sistemas de neurotransmisión.

Se han descrito tres procesos:

a)desensibilización por fosforilación.
b) internalización o endocitosis.
c) degradación.

Estos procesos pueden darse en los propios receptores a opioides (cambios homólogos) o en receptores a otros neurotransmisores (cambios heterólogos).

Entre las adaptaciones que se presentan en la señalización intracelular, se han descrito las siguientes:

Una regulación a la alta del sistema de la adenilato ciclasa

Un incremento en la activación de los canales de calcio

Una pérdida de la activación de los canales rectificadores entrantes de potasio.

Un aumento en la hidrólisis de los lípidos de inositol.

Estos efectos son opuestos a los producidos por la administración aguda de agonistas opioides y como consecuencia activan varias enzimas, entre las que destacan la proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA), la proteína cinasa dependiente de calcio (PKC), la ciclooxigenasa (COX), en particular de la isoforma COX-2, y la sintasa del óxido nítrico (SON).

Dado que la activación de algunos sistemas fisiológicos antagoniza varios efectos agudos de los opioides, se ha propuesto que durante el desarrollo de tolerancia analgésica se produce un incremento de péptidos antiopioides, como la colecistocinina (CCK), en el neuropéptido FF y la orfanina FQ.

Hay evidencias muy sólidas que indican que la activación de los receptores NMDA cumple un papel en la tolerancia analgésica a los opioides porque los antagonistas de este tipo de receptor previenen y/o revierten este fenómeno.

También se ha propuesto que la administración crónica de opioides da como resultado la activación de los sistemas descendentes facilitatorios del dolor. Si bien se acepta que la tolerancia es un fenómeno complejo que involucra diversas variables, parece claro que los procesos relacionados con el incremento del calcio en el nivel intracelular desempeñan un papel determinante.

En estudios han descrito varios fármacos que previenen, retardan o disminuyen el desarrollo de tolerancia analgésica cuando se administran junto con los opioides.

Entre las estrategias farmacológicas propuestas para disminuir la tolerancia se encuentran las siguientes:

a) el uso de antagonistas competitivos y no competitivos de los receptores NMDA.

b) la co-administración de dosis terapéuticas de agonistas opioides con dosis muy bajas de antagonistas opioides con dosis muy bajas de antagonistas opioides.

c) el uso de inhibidores enzimáticos, en particular de COX-2.

d) la co-administración de agonistas con agonistas  para favorecer la endocitosis de los receptores opioides y evitar así que se induzcan los cambios de señalización intracelular producidos cuando sólo se administra morfina..

Entre las estrategias fisiológicas se encuentran el espaciamiento correcto entre dosis y el mantenimiento de niveles terapéuticos para evitar la presentación de picos y valles que dificulten el control del dolor y promuevan un incremento no justificado de las dosis de opioides

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